Bahnbrechende T-Zell-Therapie zur Krebsbekämpfung entwickelt

2024 Autor: Seth Attwood | [email protected]. Zuletzt bearbeitet: 2023-12-16 16:01

Die von Wissenschaftlern des National Cancer Institute (NCI) in Nature Medicine veröffentlichte Arbeit beschreibt eine neue Art der Immuntherapie, die bei einer Frau mit metastasiertem Brustkrebs, die nur noch wenige Monate entfernt ist, zum vollständigen Verschwinden von Tumoren geführt hat.

Die Ergebnisse zeigen, wie natürliche tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) aus dem Tumor eines Patienten extrahiert, außerhalb des Körpers gezüchtet wurden, um ihre Anzahl zu erhöhen, und dem Patienten zur Krebsbekämpfung zurück injiziert wurden. Der Patient hatte zuvor mehrere Behandlungsformen erhalten, darunter Hormon- und Chemotherapie, aber keine davon stoppte das Fortschreiten des Krebses. Nach der Behandlung verschwanden alle Tumoren der Patientin und nach 22 Monaten ist sie immer noch in Remission.

Wissenschaftler sind begeistert von der Fähigkeit von TIL, eine Gruppe von Krebsarten zu behandeln, die als häufige epitheliale Krebsarten bezeichnet werden, zu denen Dickdarm-, Mastdarm-, Bauchspeicheldrüsen-, Brust- und Lungenkrebs gehören, die 90 % aller Krebstodesfälle in den Vereinigten Staaten ausmachen, etwa 540.000 Menschen jährlich, die meisten davon sie von Metastasen.

„Sobald sich diese Tumore ausbreiten, sterben die meisten Menschen. Wir haben keine wirksamen Behandlungen für metastasierten Krebs “, sagte Steven Rosenberg, MD, PhD, Leiter der Chirurgie am Zentrum für Krebsforschung (CCR) des NCI.

Der erste Schritt dieses neuen Behandlungsansatzes ist die Sequenzierung des Tumorgenoms. Bei dieser Patientin fanden die Wissenschaftler 62 Mutationen in Brusttumorzellen. Die zweite besteht darin, TILs zu isolieren, die in 80 % der Epithelzelltumoren vorhanden sind, jedoch in winzigen Mengen nicht ausreichen, um den Tumor zu zerstören. Anschließend werden sie auf ihre Fähigkeit analysiert, mutierte Proteine im Tumor zu erkennen. Bei einer Patientin mit metastasierendem Brustkrebs entdeckten die Wissenschaftler TIL, das vier mutierte Proteine erkannte.

„Wir isolieren diese Lymphozyten, züchten sie in großer Zahl und geben sie den Patienten zurück. Wir haben für diesen Patienten etwa 90 Milliarden Zellen gezüchtet “, sagte Rosenberg.

Während der Kultivierung der TIL wurde der Patient zusätzlich mit dem PD-1-blockierenden Immuntherapeutikum Keytruda behandelt, um das Immunsystem so zu verändern, dass andere Immunzellen die TIL nicht stören, wenn sie dem Patienten wieder injiziert werden.

„Wir beziehen in die Behandlung der Patienten ihre eigenen Lymphoblasten ein, die natürliche T-Zellen sind und keine gentechnisch veränderten. Dies ist die individuellste Behandlung, die man sich vorstellen kann“, sagte Rosenberg.

Eine Patientin mit metastasierendem Brustkrebs ist nicht die einzige Person, die mit dieser Methode erfolgreich behandelt wird. Rosenberg und Kollegen haben auch beeindruckende Ergebnisse mit TIL bei der Behandlung von drei weiteren verschiedenen Arten von metastasierendem Krebs erzielt: Kolorektal-, Gallengangs- und Gebärmutterhalskrebs.

„Mit diesen Therapien können Patienten mit jeder Krebserkrankung behandelt werden“, sagt Rosenberg.

Obwohl die Ergebnisse zweifellos vielversprechend sind, insbesondere aufgrund der geringen Toxizität, die Patienten im Vergleich zur Chemotherapie erfahren, entwickelt Krebs oft eine Behandlungsresistenz, und oft können Metastasen Mutationen aufweisen, die sich vom ursprünglichen Tumor unterscheiden.

Können Patienten so leicht eine TIL-Resistenz entwickeln?

„Ironischerweise könnten genau die Mutationen, die den Krebs verursacht haben, die Achillesferse sein, die den Krebs auslöscht. Es ist sehr wichtig, auf mehrere Mutationen gleichzeitig abzuzielen“, sagte Rosenberg.

Ironischerweise ist dies einer der Vorteile vieler älterer Chemotherapeutika gegenüber neuen, personalisierten Behandlungen. Da die Chemotherapie das Genom wahllos mit teppichbombardierenden Läsionen durchdringt, wird es für die Krebszelle schwieriger, eine Resistenz dagegen zu entwickeln. Die Wahl von TILs, die auf eine kleine Anzahl mutierter Proteine in einem Tumor abzielen, kann die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass Krebs Resistenzen entwickelt. In diesem Bereich sind weitere Arbeiten sowie Techniken erforderlich, um zu untersuchen, welche Mutationen in Krebszellen mögliche Ziele von TIL sind.

Wenn umfangreiche Arbeiten diese hervorragenden vorläufigen Ergebnisse bestätigen, ist die Entwicklung einer personalisierten Patiententherapie eindeutig eine finanzielle und technische Herausforderung, die spezialisierte Labore und Fachwissen erfordert. Wie praktisch ist es, eine vollständig personalisierte Therapie anzubieten?

„Das haben die Leute auch über CAR-T-Zellen gesagt. Wenn Sie etwas finden, das bei Patienten funktioniert, ob schwierig oder nicht, wird ein Ingenieursgenie einen Weg finden, es zum Laufen zu bringen “, sagte Rosenberg.

Und mehrere Unternehmen testen bereits TIL-Behandlungen, darunter Bristol-Myers Squibb und Iovance Biotherapeutics, von denen sich letzteres speziell auf TIL konzentriert. Derzeit laufen klinische Studien mit TIL für Melanome, Gebärmutterhalskrebs, Lungenkrebs und sogar das notorisch schwer zu behandelnde Glioblastom und Bauchspeicheldrüsenkrebs.

„Dies ist eine Änderung in unserem Denken darüber, was bei der Behandlung dieser Krebsarten erforderlich sein könnte. Ein neues Paradigma für die Krebsbehandlung “, sagte Rosenberg.

Es kommt nicht oft vor, dass völlig neue Krebstherapien mit beeindruckenden Ergebnissen auf den Markt kommen, wie sie TIL in diesen Beispielen zeigt. Was jetzt dringend benötigt wird, sind die Ergebnisse größerer klinischer Studien und die laufende Überwachung erfolgreich behandelter Patienten, um sicherzustellen, dass sie keine Probleme haben.

„Dies ist ein anschauliches Beispiel, das uns einmal mehr die Leistungsfähigkeit der Immuntherapie zeigt“, sagte Tom Misteli, PhD, Leiter des CCR am NCI. "Wenn es in größerem Umfang bestätigt wird, verspricht es, den Anwendungsbereich dieser T-Zell-Therapie auf ein breiteres Spektrum von Krebserkrankungen auszudehnen."